Sicherung der Qualität von Pharmawasser in Echtzeit

Bis 1996 wurde zum TOC-Nachweis (Total Organic Carbon – Gesamtgehalt organischen Kohlenstoffs) in Pharmawasser ein nass-chemischer Test auf oxidierbare Substanzen vorgeschrieben. Dazu versetzt man eine Wasserprobe mit salpetersaurer, verdünnter Kaliumpermanganat-Lösung und erhitzt sie. Entfärbte sich die leicht violette Lösung, so musste sie durch organische Bestandteile aus dem Wasser reduziert worden sein. Der Befund war somit positiv. Diese Methode war arbeitsaufwendig, fehleranfällig und nicht quantitativ; zudem hing das Testergebnis von der durchführenden Person ab. Deshalb wurde schon im November 1991 die TOC-Analytik als Ersatz für den Test auf oxidierbare Substanzen vorgeschlagen. Genau wie die Online-Leitfähigkeitsmessung hatte sich auch die TOC-Analytik schon in anderen Bereichen (Halbleiterindustrie, Kraftwerke) mit hohen Anforderungen an die Reinheit von Wasser in der Praxis bewährt. Darum wurde im November 1996 mit der USP 23, Supplement 5, die TOC-Analytik zusätzlich zum Test auf oxidierbare Substanzen erlaubt. Im Mai 1998 strich man den nass-chemischen Test zugunsten der TOC-Bestimmung. Die Anforderungen an die TOC-Messung sind im Europäischen Arzneibuch (EP) im Kapitel 2.2.44 und im Amerikanischen Arzneibuch (USP) im Kapitel beschrieben. Die Vorschriften sind heute weitgehend harmonisiert, unterscheiden sich jedoch bezüglich der Anwendung der TOC-Bestimmung auf die verschiedenen Wasserqualitäten. USP WFI (Water For Injection) vorgeschrieben PW (Purified Water) vorgeschrieben EP 2.2.44 aqua ad iniectabilia (Wasser für Injektionszwecke) vorgeschrieben aqua valde purificata (hochgereinigtes Wasser) optional aqua purificata (gereinigtes Wasser) optionalNach dem Europäischen Arzneibuch ist die TOC-Bestimmung nur zwingend vorgeschrieben für WFI, für HPW (Highly Purified Water) und mit PW kann weiterhin der nass-chemische Test auf oxidierbare Substanzen durchgeführt werden. Außerdem ist eine Online-TOC-Bestimmung ebenfalls nicht zwingend vorgeschrieben, wird aber seit USP 31 empfohlen. Der Grenzwert liegt entgegen landläufiger Meinung nicht fest bei 500 ppb C, sondern ist vom Ergebnis des SST (System Suitability Test) abhängig. Wird die TOC-Bestimmung offline durchgeführt, birgt dies ein Reihe von Fehlermöglichkeiten wie Kontamination bei Probenzug, -transport und -verarbeitung mit erhöhten Messwerten als Folge. Außerdem stellt die Messung im Labor nur eine Momentaufnahme dar. Angestrebt wird jedoch eine lückenlose TOC-Überwachung in der Wasseraufbereitung, -lagerung und -verteilung, um die Wasserqualität und die Prozesssicherheit jederzeit sicherzustellen. Online-TOC-Analyzer bieten darum eine Reihe von entscheidenden Vorteilen:

Der Thornton 5000TOCe Analyzer steht für kürzeste Ansprechzeit und lückenlose Überwachung der Wasserqualität.

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• Messung bis zu niedrigen Konzentrationen 25ppbC und bis in den Sub-ppb-Bereich
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• schnelle Detektion mit sofortiger Messwert- ausgabe
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• kurze Ansprechzeiten
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• lückenlose Qualitätsüberwachung
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• Alarmierungsmöglichkeiten über Relais für Überschreitungen von Warn- und Grenzwerten
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• Möglichkeit, direkt und sofort in die Prozess- steuerung einzugreifen
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• genauere und reproduzierbarere Messung

Schnelle Messung dank einfachem Messprinzip

Der TOC Analyzer 5000TOCe von Mettler-Toledo Thornton arbeitet nach dem Prinzip der dynamischen UV-Oxidation und kommt ohne Chemikalien, Membranen und bewegliche Teile aus. Das Gerät wird durch den Überdruck des Wassersystems (mindestens 0,3barG) mit einem kontinuierlichen Probestrom von nur 20ml/min. gespeist. Zunächst misst das Gerät die Eingangsleitfähigkeit, dann wird die Probe einer Oxidationskammer zugeführt, wobei sie durch eine Wendel aus Quarzglas fließt, in deren Mitte eine UV-Lampe die Probe mit energiereichem Licht (Maximum bei 185 nm) bestrahlt. Die durch die Bestrahlung im Probewasser erzeugten Hydroxylradikale besitzen eine sehr hohe Oxidationskraft (Redox-Normalpotential: 2,8 Volt) und oxidieren die organischen Verunreinigungen bis zum Kohlendioxid als einem der endgültigen Oxidationsprodukte. Das gelöste CO ₂ bildet Kohlensäure, die als schwache Säure leicht dissoziiert. Da per se die Leitfähigkeit in reinen Wässern sehr niedrig ist, steigt die Leitfähigkeit durch die Säuredissoziation signifikant an. Dieser Anstieg wird durch eine zweite Leitfähigkeitsmessung nach Oxidation erfasst. Den TOC berechnet der Analyzer anhand der Differenzleitfähigkeit vor und nach Oxidation. C _x H _y O _z + OH ^• → x CO ₂ + z H ₂ O (C _x H _y O _z exemplarisch für eine organische Verbindung) CO ₂ + H ₂ O → H ₂ CO ₃ → H ⁺ + HCO ₃ ^- Dynamische UV-OxidationDas Prinzip der dynamischen UV-Oxidation, wie sie vom Thornton 5000TOCe verwendet wird, hat eine Reihe von Vorteilen gegenüber einer Batch-Oxidation:

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• keine Reagenzien oder Chemikalien
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• keine Membranen
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• keine beweglichen Teile (z.B. wartungsintensive Pumpen)
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• kürzeste Ansprechzeit
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• lückenlose Überwachung der Wasserqualität
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• geringer Wartungsbedarf

Die Probe wird tatsächlich kontinuierlich und online gemessen und detektiert auch TOC-Peaks, die bei einer Batchoxidation mit typischen Analysezeiten von sieben bis 15 Minuten nicht immer erfasst werden können. Die Ansprechzeit ergibt sich als Latenz, die die Probe benötigt, den TOC-Analyzer bis zur zweiten Leitfähigkeitsmessung zu durchfließen, und ist beim 5000TOCe mit unter einer Minute sehr kurz. Die Verweildauer der Probe bestimmt die Dosis der UV-Bestrahlung und ist somit für eine ausreichende Oxidation essentiell. Darum ist im 5000TOCe eine Durchflussmessung integriert, die den optimalen Probestrom von 20ml/min. überwacht. Als Verbrauchsmaterial muss lediglich nach 4.500 Stunden die UV-Lampe ersetzt werden, deren Brenndauer ebenfalls überwacht wird. Bei unsicheren Betriebszuständen (zum Beispiel unzureichender Durchfluss oder überschrittene maximale Betriebsdauer der UV-Lampe) alarmiert das System optisch und über Relaiskontakte den Bediener.

Systemeignungstest bestanden

Die Monografien der Arzneibücher zur TOC-Bestimmung schreiben unter anderem vor, dass die Messung mit einem kalibrierten Gerät durchgeführt werden muss und die Systemeignung in regelmäßigen Abständen nachzuweisen ist. Unter Systemeignung (SST - System Suitability Test) versteht man, dass der Analyzer leicht und schwer oxidierbare Substanzen gleichermaßen detektieren kann. Dazu werden zwei Referenzlösungen mit jeweils 500 ppb C einmal als Saccharose (Messwert r _S ) und einmal als p-Benzochinon (Messwert r _SS ) aufgegeben und deren Wiederfindung bestimmt. Von den Messwerten selbst wird der Blindwert r _W (maximal 100 ppb C) des Reagenzienwassers, aus denen sie hergestellt wurden substrahiert, und dann das Verhältnis gebildet. Der SST gilt als bestanden, wenn der Response im Bereich 85 bis 115 Prozent liegt. Der zulässige Grenzwert für den TOC-Gehalt ergibt sich aus dem Ergebnis des SST als r _U < r _S - r _W , beträgt also nicht konstant 500 ppb C. Dies berücksichtigt SST-Ergebnisse, bei denen die Wiederfindung für beide Referenzlösungen gleich gut ist, aber vom nominellen Wert von 500 ppb C abweicht (eine Wiederfindung von nur 300 ppb C für Saccharose und p-Benzochinon würde ebenfalls zu einem Response von 100 Prozent führen). Dies ist in der Praxis jedoch unkritisch, da die TOC-Gehalte in modernen Wassersystemen mit < 20 ppb C deutlich unter 500 ppb C liegen und normalerweise schon Action Limits bei 100 und nicht erst bei 500 ppb C vom Betreiber definiert werden. Grenzwert: r _U < r _S - r _W Neben der Überwachung der Qualität von Wasser für pharmazeutische Zwecke wird die Online-TOC-Messung auch in der Halbleiter- und Fotovoltaikindustrie zur Reinheitskontrolle von UPW (Ultra Pure Water) und im Kraftwerksbereich zur Überwachung von Wasser-Dampfkreisläufen (Kesselspeisewasser, Kondensat) eingesetzt. Sind letztere Wässer zum Korrosionsschutz mit Ammoniak oder Aminen konditioniert, muss dem TOC-Analyzer ein stark saurer Kationenaustauscher vorgeschaltet werden, um pH-Wert und Leitfähigkeit in den korrekten Bereich zu bringen, eine übliche Praxis in Kraftwerken.☐

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