Mit der Entwicklung neuer, hochwirksamer Medikamente auf der Basis von Proteinen, entstehen ganz neue Herausforderungen für den Verarbeitungsprozess. Diese Wirkstoffe eröffnen zweifellos neue Chancen für innovative Darreichungsformen. Eine höhere Wirkstoffkonzentration und noch exaktere Dosierungen zählen zu den wichtigsten Vorteilen für den Patienten. Zudem sind die Wirkstoffe meist besser verträglich. Proteine weisen jedoch häufig komplexe Strukturen auf, die durch Verarbeitungsprozesse verändert werden können. Dazu zählen physikalische und chemische Instabilitäten, wie etwa die Denaturierung, die Aggregation, die Oxidierung sowie die Hydrolyse. Um speziell den zuletzt genannten negativen Effekt bei der Logistik aseptisch abgefüllter Wirkstoffe zu vermeiden, gibt es die Lyophilisation. Die Gefriertrocknung ist die produktschonendste Methode, temperaturempfindliche Materialien zu trocknen. Der Wasserentzug erfolgt direkt vom festen in den gasförmigen Zustand, es handelt sich dabei um das physikalische Phänomen der Sublimation.
Bei dem von Christ entwickelten Anlagenkonzept für die Gefriertrocknung ist der Eiskondensator meist direkt unter der Trocknungskammer angeordnet. Der Vorteil: Durch die große Öffnung entsteht ein idealer Strömungsquerschnitt für den Wasserdampf. Nur wenn für die Bewältigung der enormen Dampfmengen bei der Trocknung ausreichende Querschnitte zur Verfügung stehen, kommt es besonders zu Beginn nicht zu einer hohen Druckdifferenz zwischen der Trocknungs- und Eiskondensatorkammer. Die Leistungsfähigkeit und Wirtschaftlichkeit einer Anlage steigt also deutlich. Auch besonders temperaturempfindliches Material lässt sich mit diesem Anlagenkonzept nahe dem Schmelzpunkt und somit zeitoptimiert trocknen. Eine Alternative stellt die Anordnung des Eiskondensators an der Seite oder hinter der Produktkammer dar. Auch hier wird eine rechteckige Verschlussplatte mit elektro-hydraulischem Antrieb eingebaut, um große Strömungsquerschnitte zu gewährleisten. Durch die kompakte Bauweise, insbesondere der integrierten Anordnung von Trocknungskammer und Eiskondensator, haben die Gefriertrocknungsanlagen einen vergleichsweise geringen Platzbedarf. Dampfsterilisierbare Anlagen liefert Christ grundsätzlich als Wandeinbauanlagen, Produktionsanlagen ohne Dampfsterilisation wahlweise mit Verkleidung als Schrankanlage oder in Wandeinbauausführung an. Als Vorteile dieser patentierten Bauweise erweisen sich:
Steuerung meldet Trocknungsende automatisch
Die von Christ entwickelte Anlagensteuerung LSC (Lyo Screen Control) ist speziell auf die Anforderungen von Pilot- und Standard-Produktionsanlagen zugeschnitten. Durch die langjährige Erfahrung bei der Fertigung aller Anlagengrößen konnten die Entwickler bei dieser Steuerung kompromisslos sämtliche Anforderungen hinsichtlich der umfangreichen Konfigurations- und Kommunikationsmöglichkeiten – bei intuitiver Bedienbarkeit – verwirklichen.
Für dampfsterilisierbare Trockner und im Sonderanlagenbau hingegen werden dem jeweils aktuellsten Stand entsprechende Siemens-Industriesteuerungen in Verbindung mit der validierungsfähigen Bediensoftware LPC (Scada) eingesetzt. Die komplexen Anforderungen an die Steuerung und Regelung des Gefriertrocknungsprozesses sowie umfangreiche Sicherheitsfunktionen werden hier standardmäßig realisiert, sind jedoch flexibel an spezielle Kundenbelange adaptierbar. Dieses an die Bedürfnisse der Gefriertrocknung angepasste Steuerungskonzept belüftet, verschließt und lagert die Vials automatisch, bestimmt und meldet das Trocknungsende über die Druckanstiegsmessung und rechnet die Soll- und Istwerte von Temperatur in Druck um und umgekehrt, entsprechend der Dampfdruckkurve über Eis. Ein Störmeldesystem mit Anschlussmöglichkeit an Überwachungszentrale und Leitsystem garantiert Sicherheit. Der Dampf-Sterilisationsprozess sowie der Filterintegritätstest mit Anzeige der Prozessphasen werden automatisch eingeleitet. Zuletzt helfen umfangreiche produktionsorientierte Konfigurationsmöglichkeiten und die Vorwahl von Betriebsaggregaten dabei, Energie einzusparen und Wartungsintervalle zu bestimmen.
Wertvolle Produkte verdienen Prozess-Monitoring
Zunehmend benötigen auch Gefriertrockner für kleine Chargen eine Know-how-intensive Ausstattung wie die Erstellung von Validierungsdokumenten („IQ/OQ-Dokumentation“) und die Bereitstellung von Monitoring-Tools zur Sicherstellung einer einwandfreien Qualität des im Trockner befindlichen Produktes. Hierzu wird nicht nur die weit verbreitete Messung der Produkttemperatur und des Druckverlaufs („Druckanstiegstest“) eingesetzt, sondern auch die Messung des elektrischen Widerstands („Lyocontrol“) und der Gewichtsabnahme der Probe („Wägezelle“) während des Prozesses.
Mit der Messeinrichtung Lyocontrol lässt sich der Gefrierbereich eines Trocknungsproduktes bestimmen. Die gemessenen Werte, Produkttemperatur und elektrischer Widerstand, dienen der Ermittlung der für den Betrieb sicheren Prozessparameter und geben einen Hinweis auf das Verhalten des Produktes während des Einfrier- und Trocknungsprozesses. Eine Einbeziehung der Messergebnisse in die Steuerung automatischer Prozessabläufe über eine angepasste Stellflächentemperierung ist möglich. Die im Bereich der Prozessentwicklung einsetzbare Wägezelle arbeitet unter extremen Temperaturbedingungen sowie unter Vakuum und verbleibt während des gesamten Trocknungsprozesses in der Anlage. Die Probe behält ihren Standort neben den anderen Fläschchen direkt auf der Stellfläche; damit sind repräsentative Ergebnisse sichergestellt. Durch die praktisch kontinuierliche Messung ist die Möglichkeit gegeben, die Trocknungsgeschwindigkeit während beliebiger Prozessphasen bei unterschiedlichen Trocknungsbedingungen zu ermitteln. Über den Verlauf der Gewichtsabnahme wird dann das Trocknungsende bestimmt. Eine weitere Innovation ist der Einsatz einer drahtlosen Produkttemperaturmessung: Klassische drahtgebundene Messfühler verursachen erhebliche Handling-Probleme wie zum Beispiel Kabel-Salat. Nicht selten fallen Probenvials beim Platzieren der Fühler um und das Produkt verunreinigt den Gefriertrockner. Im Bereich der Produktionsanlagen mit automatischen Be- und Entladesystemen ist eine Platzierung herkömmlicher Temperaturfühler nahezu unmöglich. Dies gilt insbesondere in Verbindung mit Schlitztüren und Isolatortechnik. Derartige Trocknungszyklen werden daher meist ohne Produkttemperaturmessung – vertrauend auf die Validierungsläufe – gefahren. Die drahtlosen, energieautarken Sensoren werden manuell oder automatisch bei der Abfüllung der Produktvials oder -schalen platziert und melden während des gesamten Lyophilisationsprozesses die entsprechenden Produkttemperaturen online an die Anlagensteuerung. Somit garantieren diese Anlagen einen optimalen Produktschutz. Die produkttemperaturabhängigen Sicherheitsfunktionen der Anlagensteuerung verhindern zum Beispiel unzulässige Strukturveränderungen bis hin zum Kollabieren der Matrix oder Auftauen mit möglicher Kreuzkontamination.
Roboter arbeiten aseptisch
Im Bereich der aseptischen Herstellung ist oftmals die automatische Be- und Entladung der Gefriertrockner (Alus) gefordert, um das Kontaminationsrisiko durch den Menschen auszuschließen. Neben den klassischen Technologien – Verwendung von Förderbändern und Transferwagen – bietet der Einsatz von Robotern eine Reihe von Vorteilen: Reinraumtauglichkeit und Zuverlässigkeit sind durch die Verwendung in der Halbleiterfertigung bzw. der Automobilindustrie hinreichend erprobt; vergleichsweise kostengünstig; Roboter sind flexibel einsetzbar und können auch geänderten Arbeitsabläufen einfach angepasst werden; Nachrüstbarkeit auch bei Altanlagen ohne Schlitztür möglich. Die Firma Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen erarbeitet gemeinsam mit dem Kunden die für jeden Anwendungsfall geeignetste Technologie und setzt sie anschließend um. Die jeweiligen Kooperationspartner sind Spezialisten für die ausgewählte Alus-Technologie.
Eine nahezu unüberschaubare Anzahl von Regelungen beeinflusst die Konstruktion und den Einsatz pharmazeutischer Fertigungsanlagen. Gebräuchlich sind insbesondere ISPE-, GMP- und GAMP-Guidelines, die Normungen EN/ISO 13408 und EN/ISO 14644, behördliche Vorschriften wie der FDA Aseptic Guide oder das entsprechende Papier der EMEA, der EG-GMP-Leitfaden zur Herstellung steriler Arzneimittel. Um potentielle Kunden nicht nur kompetent beraten zu können, sondern auch das gesammelte Wissen über kundenspezifische Anwendungen und Aufgabenstellungen konstruktiv einzubringen, sind die Mitarbeiter der Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen in verschiedenen nationalen und internationalen Gremien vertreten. Hier können auch die neuesten Entwicklungen mitgestaltet werden, beispielsweise im nationalen Spiegelausschuss zur ISO/TC 198/WG9 und in der deutschen ISPE-Arbeitsgruppe PAT (Prozessanalyse und -Kontrolle). Im Falle neuer oder optimierbarer Lyophilisate steht ein Applikationslabor für die Prozessentwicklung zur Verfügung.
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